独家原创 | 胡庆华教授：弥散性血管内凝血的发病机制及药物治疗进展

2023-08-17 17:00:33 - 市场资讯

转自：药学进展

胡庆华

独家原创 | 胡庆华教授：弥散性血管内凝血的发病机制及药物治疗进展

中国药科大学药理系教授，博士生导师，江苏省“青蓝工程”中青年学术带头人，第十三届全国大学生创新创业年会优秀指导教师，江苏省“青蓝工程”优秀青年骨干教师，中国药理学会心血管药理青委会副主任委员。研究方向为炎症免疫相关疾病靶标发现及基于原创靶标的新药研发与临床前评价，先后主持国家自然科学基金3项和企事业横向合作课题多项。已发表中、英文学术论文40余篇

弥散性血管内凝血的发病机制及药物治疗进展 PPS

冯悦1，王静2，李欣欣2，马晓慧2，胡庆华1*

（1.中国药科大学药学院，南京211198；2.天士力医药集团股份有限公司创新中药关键技术国家重点实验室，天津300410）

[摘要]弥散性血管内凝血（DIC）是一种以全身凝血激活为特征的获得性凝血功能紊乱综合征，是与感染性疾病、恶性肿瘤及产科手术相关的严重并发症，新型冠状病毒感染（COVID-19）的重症患者亦有相伴发生DIC的临床报道。DIC发病机制复杂，涉及凝血、免疫炎症、纤维蛋白溶解等多个系统的共同作用，导致机体凝血-抗凝-纤溶系统失调，大量微血管血栓生成，最终诱发出血、多器官衰竭等症状。该病起病急、进展快、患者死亡率高，属于临床危重综合征之一。国际血栓与止血协会（ISTH）诊治指南推荐肝素/低分子肝素、重组人活化蛋白C、抗凝血酶、重组人血栓调节蛋白等用于DIC的抗凝治疗。此外，中药（血必净注射液、复方丹参注射液、血府逐瘀汤等）以其独特的优势和特色，在DIC的治疗方面也发挥着重要作用。通过对近年来DIC发病机制及药物治疗进展进行分析和综述，以期为DIC的临床药物治疗提供参考。

弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）是一种全身性凝血激活的临床综合征，可由多种病因引起并严重威胁患者生命。国际血栓与止血学会（InternationalSocietyonThrombosisandHaemostasis，ISTH）将其定义为“一种获得性凝血功能紊乱综合征”[1]。DIC以全身凝血因子瀑布激活及广泛微血栓形成为特点，严重可导致器官功能障碍，危及患者生命。

弥散性血管内凝血疾病介绍

DIC是在许多基础疾病的发展过程中，由于致病因素损伤微血管体系，导致凝血系统活化，毛细血管、小静脉、微动脉形成广泛的微血管血栓，凝血因子大量消耗继发纤溶亢进而引起的以微循环衰竭及严重出血为特征的临床综合征[2]。临床上DIC在危重症患者中发病率相对较高，有10%~30%的ICU患者会出现DIC症状，使临床病程变得复杂，增加患者死亡率[3]。

临床上引发DIC的基础疾病较为复杂，主要包括脓毒症等感染性疾病、实体肿瘤、血液癌、羊水栓塞或胎盘早剥等严重产科并发症及严重的中毒或免疫反应等。其中，感染是DIC发生的最主要诱因，30%~51%的感染患者会出现DIC症状[4]。研究发现，20%~30%的新型冠状病毒感染（CoronaVirusDisease2019，COVID-19）患者也会伴有凝血功能异常，且重症患者中DIC发生率显著高于非重症患者，在死亡病例中有71.4%合并有DIC，由此推断DIC是COVID-19患者走向死亡结局的重要因素[5]。

依据中医理论，DIC属于“血瘀证”范畴，指瘀血内阻、血行不畅，多与感受外邪、气滞、气虚等因素有关[6]。这类患者主要因脉络瘀阻而出现瘀血内停，继而引发血不循经、脉络受阻等病征，血液有“浓、黏、凝、聚”的改变[7]。中医学者认为COVID-19重症感染患者出现的凝血异常亦属血瘀证范畴，病因病机为疫毒损伤肺络、气血交阻，血停成瘀，水湿、瘀血、毒邪进一步阻滞气机，形成恶性循环[8]。COVID-19引发的严重微血管损伤和疫毒入血可引起患者出血和凝血异常，热入血分，病变进入重症阶段[9]。国家卫生健康委员会2023年出台的《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》[10]中对于重型气营两燔证及危重型内闭外脱证患者建议予以化瘀之法治疗。

弥散性血管内凝血的发病机制

DIC是各种不同疾病的终末期反应，但不论是何种基础疾病诱发DIC，其病理机制均涉及多种宿主防御途径，如不受控制的凝血激活、生理性抗凝机制紊乱、固有免疫系统参与和纤溶系统的激活等（见图1），并以广泛的微循环障碍为特征。

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2.1病理性凝血起始

凝血系统活化是DIC发病的重要组成部分。TF即凝血因子Ⅲ（coagulationfactorⅢ，FⅢ）的表达增加是DIC凝血起始的共同途径，TF暴露于循环血液中可引发后续一系列凝血反应。

感染性疾病中，血液中单核细胞是最主要的TF来源[11]。单核细胞上的模式识别受体（patternrecognitionreceptors，PRRs）可识别多种类型的PAMPs及DAMPs，或通过免疫球蛋白Fc受体识别抗原-抗体复合物诱导TF的表达。同时，炎症小体等免疫传感器的活化促进TF从焦亡细胞的释放，导致TF的广泛传播。此外，血管内TF的表达还可通过蛋白酶活化受体(proteaseactivatedreceptors，PARs)、补体介质及p-选择素介导的血栓炎症信号进一步放大。

恶性肿瘤中，凝血的启动依赖源于恶性细胞或癌源性微粒的TF，同时TF表达增加还有助于肿瘤的进展和转移。此外，一些肿瘤还会表达一种称为癌症促凝剂的半胱氨酸内肽酶，直接激活凝血因子FX，破坏止血。

DIC在部分创伤及产科疾病患者中也有发生。创伤相关凝血功能障碍主要是由创伤后血管周围TF暴露引发，并通过DAMPs和感染进一步放大，导致凝血酶生成，血小板活化和纤溶功能障碍；在妊娠与产科手术中一般是由于胎盘早剥、羊水栓塞等导致TF从胎盘泄露到母体循环进而引发母体凝血出现微血管血栓。

2.2凝血系统紊乱

在凝血级联过程中，凝血酶被认为是疾病相关DIC发病的中心因素，也是内外源凝血途径的共同过程[12]。一方面，各种来源的TF会激活FⅦ和FⅩ，通过外源性途径诱导凝血酶的生成；另一方面，血管壁受损后胶原暴露，可在PAMPs、DAMPs、病原体等表面激活FⅫ，通过内源性途径诱导凝血酶的生成，触发凝血。

除血栓形成外，凝血酶还在机体中参与炎症免疫、细胞黏附、血小板活化等多个过程，共同构成复杂的凝血-炎症网络。凝血酶可与内皮或血小板表面的PAR-1结合激活内皮细胞炎症信号，还可引发内皮细胞Weibel-Palade小体及血小板脱颗粒，释放p-选择素和血管性血友病因子冯·维勒布兰德因子（vonWillebrandFactor，vWF），诱导促炎分子和细胞黏附分子的表达，放大机体炎症并促进微血管血栓形成。

凝血酶的活化过程也会受到天然抗凝途径的调节，主要包括组织因子途径抑制因子（tissuefactorpathwayinhibitor，TFPI）、活化蛋白C（activatedproteinC，APC）、抗凝血酶（antithrombin，AT）及血管内皮的调节[13]。TFPI是一种血浆丝氨酸蛋白酶抑制剂，可与TF-FⅦa结合形成复合物从而在起始阶段直接抑制凝血酶的生成。而在DIC患者中，TFPI显著失衡，失去对凝血酶的抑制作用而诱发凝血级联反应；APC是机体一种重要的抗凝、抗血栓蛋白，可水解灭活FⅤa和FⅧa或通过蛋白S增强抗凝血酶-凝血酶的结合作用而发挥强抗凝作用。但在DIC中，APC合成减少、降解增强，丧失抗凝作用；AT是一种循环的蛇形蛋白，它可以抑制所有的凝血丝氨酸蛋白酶，同时可减少TF和促炎细胞因子的产生。在DIC中，患者血浆AT水平因凝血功能消耗及可能的血管渗漏而降低，从而引发不受控制的凝血功能障碍；血管内皮是另一个重要的抗血栓系统，其释放NO和前列环素以增强血管腔的抗凝作用。但在DIC条件下，内皮细胞表达TF和黏附分子并释放vWF和FⅧ，诱发血栓形成及凝血障碍。

2.3炎症因子与血小板的参与

DIC是一种全身性炎症反应综合征的常见并发症，由潜在疾病引起的全身炎症反应扩散从而导致的机体凝血-抗凝失衡，是发生DIC的一个重要因素。目前炎症和凝血之间的相互作用网络已被广泛研究。DIC中炎症对凝血的调节主要通过肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）、白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）和IL-6等促炎细胞因子实现，这些细胞因子不仅可作为促凝剂存在，还能在多个凝血环节中发挥作用，如下调生理性抗凝机制、损伤内皮细胞及纤溶调节等。另一方面，凝血对炎症的反向调节主要表现为激活的凝血成分与细胞受体相互作用而引发促炎或抗炎反应[14]。

血小板的活化在DIC的发展中也起着关键作用。相关证据充分表明，DIC中血小板的活化增加是通过与活化的内皮细胞相互作用以及凝血酶对血小板的直接作用而发生的，活化的血小板可通过表达p选择素进一步促进单核细胞TF表达及纤维蛋白的形成，并协调血小板与白细胞和血管壁的黏附[15]。此外，炎症诱导内皮损伤释放出的大量vWF，是DIC中血小板-血管壁相互作用增加的另一个关键因素。vWF是一种急性期因子，在全身炎症通路激活时上调并释放，不仅可作为血小板和内皮细胞之间的重要配体，还可增加微循环中血小板黏附聚集，导致血栓性微血管病变[16]。

2.4固有免疫系统的参与

除凝血系统的活化外，DIC通常还伴随着全身免疫系统的激活，并存在广泛的凝血-免疫系统相互作用。除单核细胞外，包括中性粒细胞、血小板和血管内皮细胞在内的其他细胞也可被TF激活，成为血栓发病机制的重要贡献者。其中，NETs具有高度的细菌原性、血栓前性和细胞毒性，是先天免疫防御系统中的核心[17]。NETs通过内外源2种凝血途径放大凝血障碍，一方面NETs的组分组蛋白和核小体可以进一步放大凝血酶的生成，促炎细胞因子TNF、IL-1和IL-6可促进TF表达介导凝血；另一方面，NETs释放的细胞游离DNA可诱发接触激活和内源性凝血机制，共同促进微血管血栓形成。

补体是一个复杂的蛋白质网络，是人体中重要的天然防御系统。在DIC进程中，补体系统和凝血通路通过双向交叉对话进一步加速血栓前活性。这一过程主要有具生理性促凝作用的补体介质参与其中，如过敏性毒素C3a、C4a、C5a，调理素C3b和末端补体复合体C5b-9，也称膜攻击复合体（membraneattackcomplex，MAC）的中间体[18]。其中C3a可激活血小板和白细胞；C4a可通过增加PAR-1和PAR-4信号传导来增加内皮细胞的通透性；C5a是白细胞的一种有效的引诱剂和激活剂，也是单核细胞TF和内皮细胞纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogenactivatorinhibitor-1，PAI-1）表达的激活剂。调理素C3b有助于病原体、细胞碎片、循环红细胞和血小板的调理吞噬作用，从而导致血小板减少和细胞外溶血。补体激活的下游C5b与C6、C7、C8、C9分子结合形成C5b-9，C5b-9插入质膜促进血栓前微泡从血管内皮细胞脱落并使细胞膜上形成胞蚀孔，诱导宿主器官发生菌蚀或细胞死亡。此外，C5b-9还可激活血小板，导致血小板聚集、负离子磷脂暴露、脱粒并诱导单核细胞TF表达释放，传播DIC的高凝状态。

2.5继发性纤溶紊乱

纤溶系统是DIC中血栓形成的另一个关键调节因子，纤溶功能紊乱被认为是DIC发展后期的关键反应。正常生理状况下，内皮细胞通过产生组织型纤溶酶原激活物（tissueplasminogenactivator，tPA）和PAI-1来平衡纤溶功能，避免血栓的形成。然而在疾病状态下，机体纤溶系统继发性抑制或亢进可导致微血栓大量生成或出血等症状。

感染性疾病相关DIC中纤溶系统的特点是纤溶抑制，持续过量的PAI-1会使凝血-纤溶系统失衡而促进了组织微循环中血栓的形成，具有抑制病原体扩散和组织愈合的作用，但同时也会诱发微循环紊乱等不利的影响。研究报道显示，PAI-1水平的升高与脓毒症凝血功能障碍、多器官衰竭和死亡率相关，是预后不良的一个有效标志[19]。

在急性早幼粒细胞白血病中纤溶系统表现亢进，机体tPA高表达、PAI-1低表达激活纤溶酶原而显示出高纤溶表型，造成纤维蛋白原溶解及凝血因子分解，最终导致出血[20]。基于上述研究，凝血和纤溶系统的平衡有望成为未来药物开发的方向。

新型冠状病毒感染诱发弥散性血管内凝血机制

COVID-19是由严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2，SARS-CoV-2)引起的急性呼吸道传染病。截至2023年4月12日，全球共向世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）报告了762791152例COVID-19感染确诊病例，包括6897025例死亡病例[21]。研究显示COVID-19伴随凝血功能障碍患者常与高死亡率相关，一旦发生DIC患者就难以生存[22]。钟南山院士团队的一项涉及1099例COVID-19患者的多中心回顾性研究显示，重症患者DIC发病率和死亡率均显著高于非重症者[23]。研究发现COVID-19患者出现的凝血功能障碍涉及凝血、炎症、免疫补体等多个系统的参与（见图2），随着病情严重程度增加，可能发展为DIC并引发不良临床结局[24]。

3.1凝血系统激活

COVID-19是一种以内皮细胞受损为核心的复杂疾病，病毒在人体攻击包括肺部在内的不同组织的内皮细胞[25]，导致血管内皮严重受损并诱发全身性的血栓形成[26]。一方面，SARS-CoV-2可与血管紧张素转换酶2受体（angiotensinconvertingenzyme2，ACE2）结合直接感染内皮细胞，导致内皮细胞紊乱激活TF驱动的凝血，并释放t-PA和vWF引发复杂的凝血炎症反应，进而导致静脉血栓形成和肺栓塞[27]。另一方面，SARS-CoV-2从血管内皮进入血液后可通过Toll样受体4（toll-likereceptor4，TLR4）受体激活单核细胞，进一步促进TF转录，激活凝血酶和随后的纤维蛋白产生。此外，SARS-CoV-2还可抑制TFPI及APC表达，血浆t-PA和PAI-1浓度显著升高是血栓形成后凝血激活的标志。

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3.2炎症因子及血小板的参与

SARS-CoV-2感染后患者血管壁损伤，血管内皮下组织与血液接触启动凝血过程，血小板黏附于受损组织处，与受损组织结合并且发生形态改变，最终形成血小板血栓。同时，结合的血小板激活凝血酶原转变为凝血酶，促进凝血系统的活化，最终形成纤维蛋白，进一步形成稳定的血小板血栓。肺部炎症亦会导致血小板聚集、血栓形成增加血小板的消耗和破坏。钟南山团队的回顾性研究提出约36.2%的COVID-19患者出现了血小板减少（＜150×109·L-1），其中重症患者发生率更高为57.7%，非重症为31.6%[28-29]。此外，COVID-19感染后存在很大比例的患者血氧饱和度急剧下降的情况，出现“沉默性低氧血症（silenthypoxia）”现象[30]，低氧会引起血小板的功能激活反应增加，包括血小板黏附性增强、血小板聚集性增强及血小板释放反应增强，也可能是引起COVID-19感染者凝血状态改变的一项重要原因[31]。

COVID-19引发炎症因子风暴，通过多种机制导致机体的凝血/纤溶系统功能紊乱，增加血栓栓塞的风险。SARS-CoV-2入侵后TF大量生成，激活固有免疫系统导致淋巴细胞和巨噬细胞浸润，释放大量炎性细胞因子[IL-6、TNF、趋化因子配体2（CCchemokineligand2，CCL2）、粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colonystimu1atingfactor，G-CSF）等]，引发强烈的炎症反应[32]。这些炎症因子会介导活化的辅助性T细胞1（helperTcell1，Th1）反应，导致内皮细胞基本的抗凝活性丧失并诱导新的促凝功能的形成。同时，炎症因子还可降低血栓调节蛋白C的水平，抑制APC的合成、活化与功能，增加APC的消耗，最终导致凝血级联反应的活化[33]。此外，产生的炎症因子TNF-α和IL-1β还可增加PAI-1的形成，引起PAI-1水平升高，纤溶过程受到抑制，从而促进微血栓形成。

3.3固有免疫系统的参与

补体系统在COVID-19发病机制中也发挥了关键作用[34]，SARS-CoV-2可通过不同途径直接或间接激活补体系统，放大微血管炎症和凝血功能。COVID-19重症患者的皮肤、血清和肺部的补体过度激活与患者死亡率密切相关[35]。研究显示[36]，SARS-CoV-2刺突S1蛋白（SARS-CoV-2spikeproteinS1，S1）可通过ACE2受体激活内皮细胞并抑制丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）信号通路，导致黏附分子表达增加及血栓调节蛋白失活。同时S1诱导的促炎症表型导致大量的C3和C5b-9沉积在内皮细胞上，产生C3a和C5a，进一步扩大了S1诱导的补体激活。

3.4继发性纤溶紊乱

最后，SARS-CoV-2感染还与独特的纤溶性特征有关[37]，COVID-19患者尸检显示在各种器官，尤其是肺的小血管中存在典型的血栓型微血管病变，但极高水平的D-二聚体也预示出血风险。因此可以看出COVID-19也是一种可以诱发DIC的感染性疾病。

弥散性血管内凝血的药物治疗进展

2013年国际血栓与止血学会科学标准化委员会（InternationalSocietyonThrombosisandHaemostasiScienceStandardizationCommittee，ISTH-SSC）基于证据质量分级和推荐强度系统（gradesofrecommendationsassessment,developmentandevaluation，GRADE）整合了过去英国、日本及意大利的3部指南，对DIC的临床诊治提出了较为完善的指导意见[1]。指南推荐的DIC治疗方法有基础疾病的治疗、补充血小板和血浆凝血因子、抗凝治疗及抗纤溶治疗等，其中抗凝治疗是阻断DIC病理过程最重要的措施之一。目前临床常用的DIC药物主要有以下几大类，包括ISTH推荐的肝素类、重组人活化蛋白C（rhAPC）、抗凝血酶、重组人血栓调节蛋白（rhTM）类药物以及TF抑制剂和FXa抑制剂类药物。此外，一些复方中药及制剂在我国也广泛用于DIC患者的治疗（见表1）。

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4.1ISTH指南推荐药物

4.1.1肝素/低分子肝素肝素和低分子肝素是目前临床上治疗各种血栓栓塞性疾病最常用的抗凝药物，其可与AT结合使其构象活性转变从而促进AT与凝血酶的结合发挥抗凝作用。此外，肝素-AT还可使FⅩa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻ等多种凝血因子失活，间接抑制凝血酶的激活，发挥抗血栓形成作用[38]。普通肝素平均相对分子质量较大，一般为12000~15000，而低分子肝素是普通肝素经化学或酶裂解制得，平均相对分子量较小，为3000~8000。多项系统性分析显示肝素及低分子肝素可降低严重脓毒症并发DIC患者的死亡风险，但同时也监测到了一定的出血风险[39]。2013年ISTH指南中建议凝血功能障碍患者使用治疗剂量的肝素以避免发展为DIC，且低分子肝素出血风险较低，在治疗血栓和预防静脉血栓方面优于普通肝素。《中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识》[40]也推荐低分子肝素为脓毒症并发DIC的治疗药物。

近期研究显示，肝素类药物在COVID-19相关DIC中也发挥了较强的抗凝作用，治疗剂量的低分子肝素减少了极高D-二聚体水平COVID-19患者的主要血栓栓塞和死亡率[41-42]。一项纳入2854名COVID-19患者的Meta分析也显示使用治疗性肝素后，患者血栓事件明显减少且无器官支持的存活天数明显增加[43]。尽管肝素在DIC临床治疗上取得了不错的成绩，但其潜在的出血风险仍不能被忽视，因此目前在DIC患者中使用肝素应谨慎。

4.1.2重组人活化蛋白CAPC是临床开发使用的第一种天然抗凝剂，在维持机体凝血平衡及血管完整性中发挥着重要作用，是微循环中抗血栓形成的主要调节物质。APC是一种维生素K依赖性的丝氨酸蛋白酶原，由凝血酶-TM复合物激活后与其辅助因子蛋白S共同作用水解灭活凝血因子FVa和FⅧa，从而进一步抑制凝血酶生成发挥抗凝作用[44]。在局部血栓前环境中，凝血酶激活PAR信号通路会诱导促炎促凝反应，而APC激活PAR信号则会促进细胞保护和抗炎结果[45]。由于其在控制凝血方面的中心作用及独特的抗炎特性，rhAPC类药物成为ISTH推荐的DIC治疗药物。截至2011年，rhAPC类药物Xigris一直是国际上唯一公认的治疗脓毒症相关DIC的抗凝剂，但由于缺乏有益的治疗效果并显示出显著的出血风险，礼来公司已于2011年10月宣布将Xigris从全球撤市。目前Cortellis数据库中该类药物仅检索到日本KMBiologics公司和Teijin公司共同所有的ProteinCactivated/CTC-111于2018年7月在日本获批用于DIC适应证的治疗。其他已上市rhAPC类药物主要适应证为抗凝血作用，但未获批用于DIC适应证的治疗，可能成为DIC的潜在治疗药物。

4.1.3抗凝血酶AT是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，主要通过抑制凝血酶发挥显著的抗凝作用，同时也能通过抑制凝血因子FⅩa和FⅦa减少炎性浸润及内皮损伤[46]。在DIC过程中，AT由于凝血酶的消耗而降低，导致不受控制的凝血功能障碍，及时补充外源性AT可能为一种改善凝血的有效途径[47]。根据Cortellis数据库信息，目前本类药物针对DIC适应证已有1个药物于2015年9月在日本上市（Antithrombingamma/Acoalan，KyowaKirin公司）；已暂停研究2个项目。

2006年Kienast团队的研究显示，与安慰剂相比，高剂量AT可显著降低脓毒症合并DIC患者死亡率，28d死亡率降低了14.6%[48]。同样，2015年进行的一项针对14767名患者的Meta分析发现，在脓毒症相关凝血功能障碍人群中，AT具有良好的改善患者死亡率作用，但伴随一定的出血并发症[49]。近期一项来自日本的多中心观察性研究也表明了AT对于脓毒症相关显性DIC患者具有临床益处，但其疗效的确定性较低[50]。基于上述研究结果，ISTH及日本最新的《脓毒症和脓毒症休克临床实践指南》仅在AT活性降低的情况下较低程度推荐AT进行DIC治疗[51]。

4.1.4重组人血栓调节蛋白血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）是一种多结构域糖基化Ⅰ型跨膜分子，广泛表达于血管内皮细胞表面，通过表皮细胞生长因子（epidermalgrowthfactor，EGF）样结构域与凝血酶结合，促进生理性抗凝蛋白C转变为APC，阻止凝血酶的促凝作用[52]。同时，TM的凝集素样结构域具有独特的抗炎活性，可抑制单核细胞和巨噬细胞激活，从而抑制炎性细胞因子的生成[53]。根据Cortellis数据库信息，目前rhTM类药物针对DIC适应证已有1个药物上市（Thrombomodulinalfa/AT-908，AsahiKaseiPharmaAmericaCorp公司，于2008年在日本获批上市）、1个处于临床前研究阶段（thrombomodulin/AD-010，JiangsuAideaPharmaceutical公司）、1个终止于预注册阶段（thrombomodulin/MR-33，MochidaPharmaceutical公司）。

rhTM类药物AT-908在脓毒症相关DIC的治疗中是有益的，并于2008年在日本被批准使用。2013年进行的国际多中心Ⅱb期临床研究显示，rhTM对脓毒症诱发的凝血功能障碍患者血浆D-二聚体、凝血酶原片段F1+2和血浆凝血酶-抗凝血酶复合物（thrombin-antithrombincomplex，TAT）含量具有一定的改善作用，提供了暗示疗效的证据[54]。2019年进行的跨国Ⅲ期临床研究报道，静脉注射rhTM可将脓毒症合并DIC患者的28d死亡率从29.4%降至26.8%，并可显著降低患者血浆与死亡密切相关的凝血酶原片段F1+2和TAT含量，大大降低患者的绝对死亡风险[55]。综合以上研究结果，rhTM在脓毒症相关DIC患者显示出一定的有利影响，但目前尚无其用于其他疾病因素所致DIC的研究报道，有待进一步开发。

4.2其他药物

4.2.1组织因子途径抑制剂TFPI是一种内皮细胞合成分泌的血浆丝氨酸蛋白酶抑制剂，其可与TFFⅦa结合在起始阶段直接抑制凝血激活，从源头控制DIC的凝血级联，还可以FⅩa依赖的方式直接抑制FⅩa发挥抗凝作用[56]。目前并未查询到该类药物针对DIC适应证的上市产品，仅有相关临床试验研究探究其疗效。Abraham等[57]在北美、欧洲地区进行的一项随机双盲大样本Ⅲ期临床试验显示，在首批722名脓毒症相关DIC患者中TFPI可显著降低患者的凝血酶原片段F1+2、TAT水平及28d全因死亡率，但其在整体患者中效果并不显著，且观察到出血的严重不良事件。以上研究说明TFPI在DIC中调节TF介导的凝血激活方面仍存在不足，其治疗DIC的疗效及安全性仍有待进一步试验验证。

4.2.2FⅩa抑制剂凝血酶激活剂FⅩa也是DIC治疗中的重要靶点，目前针对这一靶点也进行了药物开发，口服FⅩa抑制剂包括达比加群、利伐沙班、阿呱沙班及依度沙班等。其中利伐沙班是高度选择性的FⅩa抑制剂，可逆地阻断FⅩa将凝血酶原转化为凝血酶。Bayer公司的口服FⅩa抑制剂利伐沙班于2011年11月在美国批准用于全身性栓塞的预防并于2012年4月正式上市，到2022年1月利伐沙班已被批准用于儿童血栓预防及儿童静脉血栓栓塞，但其DIC适应证仍在开发中。注射类FⅩa药物包括磺达肝癸钠和达那肝素钠，其中磺达肝癸钠是首个合成的选择性FⅩa抑制剂，而达那肝素钠已在日本上市，被日本血栓和止血学会推荐用于DIC期间的抗凝治疗。最近的一项回顾性研究发现达那肝素钠对血液恶性肿瘤相关DIC具有明显的治疗作用且未发现出血风险[58]。目前上述药物仍缺乏或需补充相关临床试验数据来评估其对DIC的有效性和安全性。

4.3中药

目前DIC已成为危重病医学领域的研究热点，中医药以其独特的优势在DIC的治疗方面也发挥着重要作用，不仅可平衡凝血失衡，同时还具备抗菌抗炎、改善微循环及内皮保护等功效。目前多项研究证明某些中药单体及复方制剂具有活血化瘀，改善微循环等作用，在DIC治疗及改善患者预后中发挥作用。

中医理论中DIC辨证分为热毒血瘀、寒凝血瘀、气滞血瘀、气虚血瘀、血虚血瘀、阴虚血瘀、阳虚血瘀等证型[59]。临床上可根据不同证型特点，以血府逐瘀汤等活血化瘀类中药进行治疗。此外，为了适应临床危急重症用药需要，现多选用中成药，特别是中药注射剂以备急用，如血必净注射液或复方丹参注射液等。

4.3.1血必净注射液血必净注射液是在血府逐瘀汤基础上研制而成的静脉制剂，由红花、赤芍、川芎、丹参、当归5味药组成，具有抗细菌毒素、免疫调节、抗炎、保护血管内皮及改善微循环的作用，有良好的溃散毒邪、活血化瘀和疏经通络等功用。现代药理学研究发现血必净注射液除可抑制炎症细胞因子IL-1、TNF-α及炎性介质高迁移率族蛋白B1（HMGB1）表达外，还可明显减少TF及PAR-1表达，提高血浆APC水平，降低vWF含量，起到抗炎-调节凝血的双重作用[60]。此外，血必净注射液还可增加血管内皮钙黏蛋白（vascularendothelialcadherin，VE-cadherin）水平，干预核因子-κB（nuclearfactorκB，NF-κB）信号通路，促内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）表达，从而起到修复和保护血管内皮屏障功能的作用。刘静婷等[61]的一项Meta分析显示，血必净注射液可显著降低脓毒症相关DIC患者血浆白细胞计数（whitebloodcell，WBC）、C反应蛋白及TNF-α含量并显著改善患者凝血功能障碍及28d病死率。张嘉雯等[62]的分析也发现血必净注射液可有效减少患者炎症因子释放并阻断凝血-炎症网络，改善血管内皮损伤，具有较高临床应用价值。此外，血必净注射液也可与低分子肝素联用，在增加疗效的同时降低其出血风险。研究显示[63]，与单用相比，血必净注射液联合低分子肝素对创伤性DIC具有更强的抗凝作用，患者治愈率和生存率明显升高且出血风险降低，联用表现出了良好的临床有效性和安全性。

血必净注射液在COVID-19治疗中也展现出了良好的化瘀解毒、凉血活血、改善凝血功能障碍的作用。由于重型及危重型患者合并血栓栓塞风险较高，因此在国家卫生健康委颁布的《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》将血必净注射液作为重型和危重型新冠感染的推荐中成药[10]。多项研究显示[64-65]，血必净注射液可在重症COVID-19中抑制细胞因子风暴的产生，有效阻止炎症及凝血级联反应，减少血管损伤从而发挥对重症肺炎的治疗作用。钟南山院士主持的一项多中心前瞻性队列研究显示，100mL（bid）的血必净注射液干预可明显改善ICU重症COVID-19患者严重程度，患者28d生存率和出院率分别提高了9.8%和44.5%[66]。研究人员进行的一项710名重症COVID-19患者的随机对照试验，血必净注射液也显示出了良好的改善患者8d肺炎严重程度、28d生存率及ICU总时间的功效[67]。以上研究均说明血必净注射液在重症COVID-19患者中发挥的重要作用，且未增加药物安全风险。

4.3.2复方丹参注射液复方丹参注射液由丹参与降香两味中药的提取物配制而成，具有活血化瘀、通脉养心之功效，有增加血流量、抑制凝血及促进组织修复等作用。研究显示复方丹参注射液对于多种疾病相关凝血功能障碍均有一定的改善作用：其可显著降低早幼粒细胞白血病患者的血液黏度，改善血液流变性及微循环从而预防或减少DIC[68]；复方丹参注射液还可通过提高前列环素I2（prostaglandin-I-2，PGI2）、NO水平，降低血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）、内皮素及血小板因子4（plateletfactor4，PF4）水平，抑制血小板的活化聚集，从而改善冠心病患者凝血功能[69]；最近研究显示[70]，复方丹参注射液对妊娠期高血压、产前子痫及重症肺炎患儿的凝血功能均有一定的改善效果；此外，复方丹参注射液还可联合相对分子质量低的肝素治疗子痫前期患者的凝血功能障碍[71]，减少妊娠并发症的发生，改善母婴结局。

4.3.3血府逐瘀汤血府逐瘀汤源于清代王清任的《医林改错》，是血瘀证的传统名方，在急性DIC治疗中也发挥重要作用[72]。血府逐瘀汤由当归、桃仁、赤芍、红花、川芎、柴胡、枳壳、桔梗、牛膝、生地、甘草11味药材组成，是桃红四物汤合四逆散加桔梗、牛膝而成。方中以桃红四物汤活血化瘀而养血，四逆散疏肝理气，加桔梗引药上行达于血府，牛膝引瘀血下行而通利血脉，诸药相合构成理气活血之剂。现代药理研究发现血府逐瘀汤具有改善血液流变性、改善微循环、增强机体免疫及双向调节血管等多种药理作用，对于血瘀证有良好疗效。多项研究[73-74]均发现血府逐瘀汤在癌症相关血瘀证中发挥了较好的抗炎抗凝及抑制肿瘤生长转移等作用，提高了患者的生活质量。此外，血府逐瘀汤与血必净注射液联用可明显提高DIC患者的总治愈率，疗效优于单用血必净注射液。以上研究均证明了血府逐瘀汤的抗凝抗血瘀功效，具有应用于DIC治疗的潜力，值得进一步深入研究[75]。

4.3.4其他中药除上述常用的复方中药外，还有多种中药可应用于DIC相关的预防及治疗中。感染性疾病发展到重症往往出现血瘀证，以血瘀为基本病机，兼夹毒、燥、湿、寒、虚。现有研究报道显示，参附注射液、益母草注射液、紫珠草注射液、参麦注射液、当归注射液对于感染所致DIC均有一定的活血化瘀药效作用，并在动物和临床试验中得到验证，是中药治疗感染性DIC的潜在药物。同时，血瘀证也是COVID-19重症期重要的病机之一，治法上除使用参附注射液﹑生脉注射液或参麦注射液以扶正固脱之外，还应使用活血化瘀类中药注射剂血必净注射液、苦碟子注射液或盐酸山莨营碱注射液以改善微循环，保证各组织器官充分灌流，为截断扭转病势奠定基础[8]。此外，桃红四物汤对于恶性肿瘤并发DIC患者的血小板计数（plateletcount，PLT）、活化部分凝血活酶时间（activatedpartialthromboplastintime，APTT）、血浆凝血酶原时间（prothrombintime，PT）、D-二聚体均有良好的改善效果，且治疗效果显著，较单纯西医治疗能够明显提高恶性肿瘤相关DIC的临床疗效[76]。

结语与展望

近年来随着研究的不断深入，对于DIC的发病机制和理解均有了巨大的进展，同时多种治疗药物也在不断地开发。DIC病因及表现多样，很难制定统一的治疗方案，现在临床治疗仍以肝素及低分子肝素为主要治疗手段，但肝素类药物出血的严重不良反应风险仍较高，不利于患者的治疗及预后。而ISTH推荐的其他类药物目前针对DIC适应证的上市药品寥寥无几，多数仍处在研发阶段中，且部分药物因未能充分证明其对DIC的有效性及安全性而中断研究。目前临床上DIC仍存在较大的未被满足的临床需求，有待进一步研究。

近年来，中医药在治疗DIC中也发挥了重要作用。中医药可从表型及内在同时改善疾病相关DIC，具有改善凝血和炎症反应、保护器官功能等作用，以其独特的优势成为未来DIC治疗的新选择。随着现代转录组学、蛋白组学及代谢组学技术的不断成熟和应用[77-78]，血瘀证证型的客观化研究进一步深入，更好地反应了血瘀证发生的物质基础，使中医证候研究更加合理化并推动从微观水平上认识中医血瘀证与DIC的根源关联性，为中医药现代化及DIC的中西医融合疗法的未来发展奠定夯实的基础。

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