直播问答 | 第50期《美国原料药DMF常见的CMC缺陷及案例分析》——刘畅
转自：注册圈
01圈友：
对同一厂家，同场地内，不同车间、不同工艺，在一个DMF里允许申报两个工艺吗？或者一个厂家可以申请两个DMF吗?
老师：
一个DMF里面只允许一条路线，跟中国的要求是一样的，一个DMF只能申报一条路线。第二个一个厂家可以申请两个DMF是可以的，FDA不管的，你可以申报两个，同一个名称可以申报两个，没有影响。
02圈友：
对于关键中间体在美国注册，稳定性有要求吗？比如需要满多少个月才可以申报？
老师：
关键中间体也不存在完整性审评，所以我们确定稳定性已经放了，把0个月的稳定数据放在S7章节就可以递交了，因为中间体的稳定性没有API那么严格，所以稳定性的要求不需要考虑那么多。
03圈友：
对于3.2.S.2.6部分，一般审评时写到什么样的程度？
老师：
一般情况下，我们在这个章节要把关键工艺参数，就是2.4关键工艺参数制定的一些依据放在这个章节，我们的关键工艺参数有一个演变的过程，肯定也是要写清楚的。另外主要我们可以列一些比如说中试批次，还有到我们的注册批的质量标准的演变过程也可以列。比如说注册批生产完之后，我可能还要继续再去变更一下我的质量标准，也是可以写在这个章节的，这样子做到到处都有一个衔接的效果，跟我们工厂的现场的文件也是要能够对应起来的，其他的话可以简单的去写就行了，不一定像中国的要求，比如说我这个路线是参考什么文献去写，这些都没有必要，FDA他并不关注。
04圈友：
粒径需要订入质量标准吗？还是需要根据工艺(是否有粉碎工艺)或是API制成的制剂产品来决定？
老师：
粒径不需要订入API质量标准，我们在写的时候，如果把粒径定入质量标准，相当于限制了我们的产品，比如说如果是制定一个粒径的话，我可能只能卖给这一个制剂客户，但是我可能会有很多的制剂客户，这个粒径他们可能要求的不一样，这时候就会有点尴尬了。这时候我建议粒径是不列入标准的，但是我们可以在API里面写一个可供选择的粉碎工艺，客户需要的时候我就粉碎，客户不需要我就不粉碎。这时候粒径标准是不需要列入到质量标准里面的，我们可以跟制剂客户进行一些质量协议，他要求什么粒径，我就在我的工厂按照粒径去给他提供就可以了。
05圈友：
如果API粒径有几个规格，是不是分别编写不同的DMF文件，还是在一个DMF中体现？
老师：
写一个，我只是会说我的API可能会有粉碎，而且是可选择的粉碎工艺。可能客户需要这个，我就按照这个工艺参数去粉，客户需要另外一个，我的参数可能会不一样。
06圈友：
对于回收溶剂的使用，是否可以通过新旧溶剂生产出来的原料药质量对比就可以，还是需要整体研究回收溶剂的质量标准的制定依据（例如加标实验），这部分内容放在哪里合适？
老师：
首先第一点是使用回收溶剂我们是需要去对比原料药质量的，我们要去列一个对比表，使用新鲜溶剂的和回收溶剂的，在同一个表里面去看一下，使用回收溶剂对我的产品质量有没有影响，这个肯定是要的。对于回收溶剂的质量标准的制定依据，看一下你的标准，你的回收的标准跟新鲜溶剂的标准差距在哪里。你实际的批检验数据，就是实际的使用回收溶剂检测出来的数据是不是能够支持你这个限度的制定，如果不能支持，我们是要去做一些小试加标实验的。内容我们放在2.3就可以了，我们在物料控制章节是要去提供新鲜和回收溶剂质量标准的，我们可以在物料控制下面一个章节再单独的去列一个章节去写回收溶剂质量标准。
07圈友：
首次工艺验证用的新鲜溶剂，之后商业化期间准备用验证批回收的溶剂，需要按变更报吗？这属于什么级别的变更？如果要多次回收，需要回收一次报一次变更吗？可以不把最长的累计回收期限或次数写到注册资料中吗？
老师：
使用回收溶剂肯定是要报给官方的，但是DMF我们也知道它的变更是不分级别的，是需要NDA那边去分类的，所以我们在报DMF的时候不需要去分类，其实官方FDA不关注回收次数的，他只关注你的回收的质量标准，比如说不管我回收多少次，我的回收的溶剂仍然符合我的回收质量标准，这个是可以用的，所以回收期限或次数一般是不需要写在申报资料里面，中国的一般是会提的，据我了解报WHO次数也是有要求的，但是FDA我们申报了很多项目，他都没有要求我们去提供比如说次数。
08圈友：
CMC撰写资料，允许几级目录？
老师：
一般就是4级目录，超过太多的话，我们一般也不会把它放到那个里面去。
09圈友：
3.2.S.5部分杂质对照品写入申报资料的杂质对照品包括哪些？定入成品标准的杂质？还是成品研究过程中的杂质？起始物料以及中间体中的杂质对照品需不需体现在这里？
老师：
定入成品的特定杂质肯定是需要放在我们的S5章节的，还有我们放行检测用到的这些对照品也要放，至于成品研究过程中使用的这些杂质，我们是不需要放的，如果它不是作为特定杂质，也不是放行需要用的话，这个是不需要放的。后面提到了这些，起始物料和中间体的肯定就更不需要放。
10圈友：
微生物效价检测用的标准品，来自cp官方，而非usp的，其他的内容都符合usp的通则，在标准依据部分能写符合usp吗？结果报告能写符合usp吗？不可以的话，ichq4药典协调一般怎么用？含量，杂质等其他检测也是同样的情况吗？
老师：
微生物用到的标准品，我们一般申报美国就是用美国的菌种，不会用中国的官方的，FDA它也是会关注的，一般它也不会认可cp的标准品的。对于含量和杂质等其他检测的标准品，我们是可以购买usp的标准品回来，对中国的标准品进行一个标定之后是可以用的，也就是说中国官方的标准品实际上在申报美国的时候作为二级工作对照品去用的。
11圈友：
提交的DMF，有检测涉及到外部机构，检测项目为核磁，x射线单晶衍射等与结构鉴定相关的项目，必须在检测机构中，写入外部机构吗？
老师：
不需要，只有API放行或者是稳定性研究这些检测项才需要，对于这些核磁，x射线单晶衍射，主要对于结构确证相关的是不需要写入到2.1章节的，但是我们可以在3.1章节去体现这些机构。
12圈友：
APIDMF已经通过CA审评，进入到ListofTypeIIDMFsAvailableforReference表格里了，但还没有被任何NDA、ANDA关联申报。请问这种情况下DMFHolder可以主动去变更有关生产工艺和质量、稳定性有关章节内容吗？前期报的是研发工艺，现在大生产进行了优化改进，工艺验证批也重新做了？
老师：
可以的，不管他有没有通过CA审评都可以去变，这些变更最好是在NDA申报前去变，因为如果是在NDA申报之后再去变，可能会影响制剂的审评目标，所以根据最终的工艺去变更就行了。而且像这种还没有启动技术审评，我们可能在质量增补的时候变更这一块可以不用写的那么详细，主要就是去告诉官方我变了什么就可以了，不用再去进行一些详细的对比，这个也是可以接受的。
13圈友：
技术审评期间需要交年报吗？
老师：
如果我们通过CA，NDA又递交之后，在这个时间我们是不需要去交年报的，因为它本来就是一个激活的阶段，FDA也在审评，这个是不需要去交年报的。
14圈友：
API检测是不是必须要在有FEI号的场地进行？
老师：
这个是必须的，首次申报的时候可能可以没有，但是如果官方在技术审评的阶段的时候肯定会提的，场地FEI号是必须要有的。
15圈友：
请问原料药可以分段生产吗？比如在国内在粗品，在美国做精制？发酵原料药能这么分段生产吗？
老师：
这个是可以的，申报美国是可以分段生产的，但是申报中国不行。
16圈友：
由于起始物料前延，原起始物料质量降低，在充分数据支持的前提下，可否将原起始物料标准放宽？
老师：
这个是可以的，要放宽是可以的，你要有数据来支持，你放宽之后这个限度是不是能够保证API的质量，就是说你要有加标去除研究，或者你要有批数据来支持.这个是没有关系的，因为起始物料前延本身就是一个大缺陷，也不怕起始物料标准再放宽，包括中间体质量放宽也是可以的，只要证明API的质量不受影响就行。
17圈友：
DMF中，需要描述药典专论中所有检测项目的详细分析程序吗？还是只需要残留溶剂的方法？
老师：
在4.2章节要把分析方法描述详细的写出来。因为像这种情况，即使你是药典方法，你不写出来官方也不知道到底是不是跟他的方法一模一样的，即使你是跟他一样我建议也是要写出来的。
18圈友：
中间体混和后投料，混合后是否需要检测？是否属于混批操作？需要进行哪些研究？
老师：
实际上我觉得中间体，比如说我这一批投完之后可能还有一些尾料，我想跟下一批一起去投，这个我们在批记录里面写清楚应该也是可以的，不需要再去检测。是否属于混批操作，我认为不算是混批，这个可以再斟酌一下。需要进行哪些研究，我觉得本身都是符合中间体质量标准的，研究不需要做顶多再检测一下，我们目前也有工厂是不检测的，直接是一起去投料就可以了。
19圈友：
我们将戊二醛用于静脉给药，戊二醛一般作为消毒剂，如何确定厂戊二醛的残留限度？
老师：
这个我们可以去查找一些文献来支持。具体我们可能得看一下，如果没有它本身的数据，我们可能看一下产品实际检出来的水平，要具体问题具体分析了。
20圈友：
固体制剂原料药如果在工艺中多批次检测均一致并且稳定性研究也没有转晶，还需要将晶形列入标准么？
老师：
除非是说公开的文献报道，这个产品它只有一种晶型，而且晶型稳定，另外它也是一种高溶性的API，我们可能可以不需要定入标准。否则的话，一般情况下FDA都会要求我们去定。
21圈友：
强降解的质量平衡要做到百分之多少，一般能被官方接受呢?
老师：
其实这个问题也是要看具体的审评官的，我们有5%左右没有被官方提缺陷的，但是我们一般为了官方不提，可能会预先去做一些研究，为什么会有5%左右的质量不守恒。
22圈友：
如果dmf适用于支持anda新增原料药供应商，那一般anda变更递交后多久后会收到dmf的缺陷信？
老师：
这个可能也跟我们dmf的标准有关，它是不是跟anda已经批准的原料供应商的标准一样，像这种情况一般对anda来说应该也是一个比较大的变更，因为他要去用新的供应商去做一些研究，看一下是不是能够符合他预期的产品的质量。所以我觉得这个缺陷可能也是需要至少8个月的时间，缺陷可能也是需要在anda递交之后5~6个月才会收到。
23圈友：
DMF的审评状态，申请人可以查到吗？怎么查？ANDA状态也有同样的问题？
老师：
审评状态是查不到的。只能去问FDA，比如说递交5个月了我可以去问大概什么时候可以收到缺陷,官方会告诉你大概什么时间会发,这个查是查不到的，ANDA也是一样的，也是查不到的。
由于法规不断变更，部分解答或许有所偏差，如若发现烦请留言！
